|
SISTEMUL IMUN - PREZENTARE GENERALAI. SISTEMUL IMUN - PREZENTARE GENERALA
Se spune adeseori ca organismul este un microcosmos intr-un macrocosmos. Privindu-l ca fiind un ansamblu de sisteme care se afla intr-o stransa relatie de interdependenta si de interconexiune, din motive didactice apare necesitatea de a studia aceste sisteme individualizat. Fiecare sistem cuprinde mai multe elemente, dar in cadrul sistemului se poate face o ierarhizare a acestora dupa importanta lor in exercitarea functiilor sistemului, dupa starea de activitate la un moment dat si dupa alte criterii. Elementele fiecarui sistem din organism, avand roluri bine determinate in cadrul sistemului din care fac parte, nu sunt, totusi, limitate la indeplinirea exclusiva a acestor functii, ci indeplinesc functii si pentru alte sisteme. Din acest motiv, afectarea unui sistem (sau cel putin a unui element din sistem) atrage dupa sine o cascada de reactii in celelalte sisteme ducand la ceea ce se cheama “boala”. Boala este un dezechilibru intre sisteme, o dezarmonizare a lor. Ceea ce ar putea face ca un ansamblu de sisteme sa fie protejat, ar fi un sistem special care sa aiba in principal rolul de a consolida intregul ansamblu si de a impiedica aparitia starii de boala, de dezechilibru. Elementele acestui nou sistem pot indeplini si alte functii prin care, implicit, legatura acestuia cu restul ansamblului devine mai complexa. Responsabil de securitatea intregului ansamblu de sisteme care formeaza organismul este sistemul imun.
I.1. RASPUNSUL IMUN
In incercarea de a intelege cum reuseste organismul sa faca fata agresiunilor din mediul extern (agenti infectiosi) au fost evidentiate doua posibilitati de manifestare a raspunsului imun: eliminarea agentilor patogeni cu ajutorul unor componente preformate (mijloacele nespecifice de raspuns ale sistemului imun) sau producerea unor componente celulare si moleculare care sa se adapteze agentului patogen (mijloace specifice). Imunitatea nespecifica mai este numita si rezistenta naturala. Ea este primul mijloc imediat de aparare in raspunsul imun. Mecanismele prin care opereaza sunt mecanisme externe si mecanisme interne. Mecanismele externe sunt reprezentate de tegument, mucoase si fluidele organismului. Acestea constituie bariere naturale care impiedica patrunderea agentilor patogeni in tesuturi. Odata invinse aceste mecanisme, se va incerca indepartarea agentilor patogeni prin mecanismele interne ale imunitatii nespecifice: factori fiziologici aditionali, fagocitoza si inflamatia. Conditiile fiziologice ale organismului care impiedica dezvoltarea agentilor patogeni sunt multiple: temperatura normala a corpului, la care majoritatea microorganismelor nu se pot dezvolta, presiunea partiala a oxigenului in alveolele pulmonare (inhiba dezvoltarea bacteriilor anaerobe), antagonismul bacterian din intestinul subtire. Fagocitoza este un mecanism defensiv eficient fata de diversi agenti patogeni care actioneaza prin „inghitirea” lor (fagein =a manca). Acest proces se desfasoara prin intermediul fagocitelor, celule capabile sa fagociteze. Exista doua tipuri de fagocite: macrofagele si leucocite polimorfonucleare neutrofile (PMN). Acestea sunt capabile sa distruga tinta (agentul patogen) dupa ce mai intai au depistat-o si au ingerat-o. Distrugerea tintei se realizeaza intracelular prin eliberarea de enzime hidrolitice care dezorganizeaza materialul ingerat (bacterii, fungi, diverse particule). Mai exista o posibilitate de distrugere a tintei care tine tot de imunitatea nespecifica: este vorba de limfocitele NK (Natural Killer) care distrug tinta fara sa o fagociteze, eliberand in spatiul extracelular proteinaze (perforine). Inflamatia este un mecanism deosebit de complex prin care organismul incearca sa indeparteze agentii infectiosi. Acest proces este initiat de mediatori chimici eliberati de celulele tesuturilor lezate. In timpul acestui proces se desfasoara mai multe etape, care se succed si se intrepatrund: - activarea sistemului de coagulare; - modificarea fluxului sanguin local; - modificarea permeabilitatii vasculare locale; - cresterea influxului de fagocite. In faza acuta a inflamatiei, in focarul inflamator se constata modificarea calibrului vascular, cresterea fluxului sanguin, modificari care permit extravazarea proteinelor plasmatice si a neutrofilelor, migrarea limfocitelor din circulatia sangvina si acumularea lor in focar. Clinic, aceste procese microscopice se traduc prin caldura locala, tumefiere, eritem si sensibilitate crescuta a tesutului afectat insotite de perturbarea activitatii normale a tesutului. In primele 30-60 de minute de la patrunderea agentului patogen in tesut, neutrofilele sunt primele care invadeaza focarul inflamator. Daca nu reusesc sa inlature agentul infectios, in 5-6 ore sosesc in focarul inflamator macrofagele si limfocitele. Ajunse aici, acestea elibereaza substante vasodilatatorii care cresc fluxul sanguin local, antrenand mai multe fagocite in procesul inflamator. Alte functii exercitate de fagocite in focarul inflamator sunt: medierea proceselor de reparatie tisulara si eliberarea de molecule care vor controla interactiunile celulare dupa indepartarea agentului patogen. In ciuda tuturor mecanismelor imunitatii nespecifice, unele microorganisme reusesc sa reziste prin dezvoltarea unor mecanisme defensive, care le asigura supravietuirea. Insa posibilitatile de aparare ale organismului uman nu se limiteaza numai la o aparare nespecifica; sistemul imun uman este un sistem competent prin excelenta, tocmai datorita mijloacelor sale specifice de indepartare a agresorilor. Imunitatea specifica sau dobandita a organismului este reprezentata de capacitatea de a recunoaste specific antigenele si de a le elimina selectiv.("Imunologie,curs pentru studentii anului 2 medicina", Eugen Carasevici si colaboratorii). Pentru a intelege mai bine activitatea sistemului imun, rolul si modalitatile de operare, se impune lamurirea unor termeni specifici limbajului imunologiei: imunogen, antigen, imunogenicitate, antigenicitate, haptena, determinant antigenic (epitop), adjuvant, markeri. Imunogenul se defineste ca fiind o structura apta sa induca raspuns imun si sa reactioneze cu produsii acestuia. Aceasta capacitate a imunogenelor este numita in limbajul de specialitate imunogenicitate. Notiunea de imunogen o include pe cea de antigen, cu care uneori este confundata. Antigenul este o structura, ce se poate prezenta ca molecula, celula sau tesut, capabila sa reactioneze cu produsii raspunsului imun. Antigenele sunt de provenienta externa sau interna; ele pot patrunde in organism pe caile fiziologice sau patologice de acces ale mediului extern la mediul intern al organismului sau pot exista in organism (autoantigene, structuri normale modificate). Autoantigenele devin imunogene in anumite conditii patologice, ducand la aparitia bolilor autoimune. De exemplu, acizii nucleici pot deveni imunogene cand formeaza complexe cu unele polizaharide sau proteine, inducand aparitia anticorpilor antinucleari ce caracterizeaza bolile de colagen. Antigenele de membrana si tisulare indeplinesc rolul de markeri specifici unei populatii celulare sau unor tesuturi. Markerul reprezinta un semn distinctiv care poate fi dat de molecule specifice (antigene de membrana), de modalitatea de reactie a unei populatii celulare (aceasta fiind o deosebire functionala a lor), sau de aspectul morfologic al celulelor. Toate acestea sunt criterii de recunoastere a unei populatii celulare urmarind semnele distinctive (markerii) ale celulelor. Antigenele MHC (Major Histocompatibility Complex sau complexul major de histocompatibilitate) sunt o categorie distincta a antigenelor de membrana. Ele se gasesc pe plasmalemele tuturor celulelor unui organism conferindu-i acestuia unicitatea. Ele identifica organismul caruia apartin fata de structurile self denaturate sau fata de structurile non-self. Caracteristicile antigenelor de histocompatiblitate: Antigenele de histocompatibilitate (sinonime antigenelor de transplantare) sunt antigene prezente pe suprafata celulelor, care determina compatibilitatea sau incompatibilitatea tesuturilor transplantate. In caz de transplant, aceste antigene induc raspunsul imun al gazdei care poate cauza rejetul tesutului transplantat. Cele mai importante antigene de histocompatibilitate sunt produsii genelor complexului major de histocompatibilitate (MHC). Termenii „major” si „histocompatibilitate” se refera la rolul important pe care il au produsii acestor loci in rejetul allogrefelor, iar termenul „complex” se refera la faptul ca MHC consta in numerosi loci strans linkati (inlantuiti), situati pe bratul scurt al cromosomului 6 uman. Genele MHC regleaza multe aspecte ale raspunsului imun. O parte din MHC codifica antigene de histocompatibilitate (HLA sau Human Leukocytes Antigenes). Moleculele MHC sunt distribuite astfel: antigenele MHC de clasa intai se gasesc pe suprafata tuturor celulelor nucleate din organismul uman si pe plachetele sangvine, iar antigenele de clasa a doua se gasesc exprimate pe suprafata celulelor prezentatoare de antigen: macrofage, monocite, celule T activate, celule dendritice, celule endoteliale, limfocite B. Recunoasterea unei structuri se realizeaza datorita epitopilor. Ce sunt epitopii? Epitopii sunt secvente de molecule sau molecule mici din structura antigenului pentru care produsii sistemului imun au specificitate. Epitopii nu sunt intotdeauna aflati la suprafata antigenului si, deci, usor accesibili efectorilor sistemului imun. Prin procesarea (dezorganizarea) antigenelor la nivelul celulelor prezentatoare de antigen (macrofage, limfocite B, celule dentritice), epitopii sunt evidentiati la suprafata APC-ului si prezentati celulelor T, astfel incat raspunsul imun va fi mult mai prompt decat daca epitopii ar fi ramas ascunsi. Epitopii mai sunt numiti si determinanti antigenici: ei exprima particularitatile antigenului. Dintre toti epitopii unui antigen, unii sunt mai reactivi decat altii, astfel incat exista o „competitie antigenica”. Haptena este o structura care prin ea insasi nu poate induce un raspuns imun, fiind insuficient de mare pentru a fi recunoscuta de efectori. Atasata unui complex molecular sau celular care poate sa fie sau nu implicat in raspunsul imun, ea devine imunogen. In acest caz, ea se comporta ca un epitop, iar complexul de care s-a legat se comporta ca o molecula caraus. I.2. COMPONENTELE SISTEMULUI IMUN
I.2.1. Organele limfoide
Organele sistemului imun sunt clasificate in organe limfoide primare si organe limfoide secundare. Organele limfoide primare (maduva hematogena si timusul) sunt de o insemnatate majora in imunitate deoarece ele reprezinta sediul limfopoiezei. La nivelul lor, componentele celulare ale sistemului, limfocitele B si limfocitele T, se diferentiaza din precursori derivati din celula stem, prolifereaza si se matureaza in celule functionale. O parte semnificativa din aceste celule, limfocitele, dobandesc aici receptori specifici pentru antigen si sunt selectate pentru capacitatea lor de a nu recunoaste antigene self. Maduva hematogena este localizata in trabeculele tesutului osos spongios din epifizele oaselor lungi, din grosimea oaselor late si din interiorul oaselor scurte. Din punct de vedere histologic, ea este formata din stroma, vase sangvine, limfatice si nervi. Stroma este formata din celule conjunctive reticulare, formand o retea in ochiurile careia se afla celule stem. Aici se diferentiaza limfocitele B. Timusul este situat retrosternal. Glanda cu secretie interna, timusul reprezinta un organ vital. Timectomia neonatala la soareci duce la tulburari in dezvoltare, oprirea cresterii si, in cele din urma, moarte. La om, dezvoltarea timusului este in progresie continua de la nastere pana la pubertate, cand atinge apogeul dezvoltarii sale. Dupa pubertate, involueaza lent, dar nu isi inceteaza activitatea pana la moarte. In patologia timusului este cunoscut sindromul Di George. Copiii care prezinta acest sindrom au anomalii cardiace; ei sfarsesc la varste fragede prin aparitia unor suprainfectii si a unor tulburari de circulatie. Din punct de vedere anatomic, timusul este format din doi lobi uniti printr-un istm. Fiecare lob este format din lobuli delimitati de septuri conjunctive care provin din capsula ce inveleste intregul organ. Lobulului timic i se descriu doua zone: zona corticala si zona medulara. Celulele din timus sunt limfocite, celule epiteliale si celule non-epiteliale. Acestea sunt de o mare imprortanta in imunitate. Procesul de diferentiere se desfasoara sub influenta hormonilor locali (timozina, timopoietina, timulina) secretati in principal de epiteliul subcapsular si subtrabecular. In urma procesului de selectie, numai o mica parte din precursorii ajunsi in timus vor migra spre ariile timo-dependente din organele limfoide secundare, ca limfocite self-tolerante si MHC-restrictate. Organele limfoide secundare sunt reprezentate de splina, ganglionii limfatici si tesutul limfoid asociat mucoaselor. Splina este un organ situat in partea stanga superioara a abdomenului. Ca si timusul, la exterior prezinta o capsula de natura conjunctiva ce trimite in interiorul organului, in parenchim, prelungiri care alcatuiesc trabecule. Acestea impreuna cu reteua de celule reticulare formeaza suportul pentru o larga varietate de celule. In structura splinei intra doua tipuri de tesut: tesutul responsabil de distrugerea hematiilor imbatranite si de generarea in urgenta de noi hematii, plachete si granulocite (pulpa rosie) si tesutul populat de celule implicate in imunitate (pulpa alba). Pulpa alba a splinei este un tesut limfoid dispus in doua zone: zona T-dependenta, situata in jurul unei arteriole centrale si zona B-dependenta, care inconjoara zona T, ca un manson. In zona B, celulele sunt organizate in foliculi primari (nestimulati) si in foliculi secundari (stimulati). La periferia zonei B, spre exterior se afla macrofagele splenice. Al doilea tip de organe limfoide secundare incapsulate sunt ganglionii limfatici. Acestia au un diametru de 1-15 milimetri, sunt rotunzi sau reniformi, acoperiti de o capsula care trimite prelungiri in parenchim. Ca si celelalte organe limfoide secundare, ganglionii prezinta acele zone B- si T-dependente. Zona B formeaza cortexul ganglionului, zona T, paracortexul, iar medulara se constituie ca o retea in care se gasesc celule B, celule T, plasmocite si macrofage. Ganglionii limfatici sunt dispusi pe traiectul vaselor limfatice din organism. In unele zone, ei formeaza grupuri ganglionare. Celulele unui ganglion sunt irigate complet de limfa, ceea ce faciliteaza contactul lor cu antigenele. Circuitul limfei prin ganglioni este unidirectional: limfa ajunge in ganglion prin mai multe arteriole aferente, dar paraseste ganglionul printr-un singur vas eferent care iese prin hil. In categoria organelor limfoide secundare intra si tesuturile limfoide asociate mucoaselor. Acestea pot fi structuri bine individualizate anatomic sau structuri limfoepiteliale difuze. Tesuturile individualizate anatomic sunt: - amigdalele linguale; - amigdalele palatine; - amigdalele tubare; - amigdalele faringiene; - placile Payer; - apendicele vermiform Primele patru tipuri de amigdale amintite intra in alcatuirea cercului limfatic al lui Valdayer, al carui rol esntial aste de a asigura imunitatea oro-faringelui. Tesuturile limfo-epiteliale difuze sunt localizate la nivelul tracturilor digestiv, respirator si genito-urinar, tracturi cu un rol fundamental in metabolismul organismului. Dupa localizarea lor, aceste tesuturi au fost numite MALT (tesut limfoid asociat mucoasei), GALT (tesut limfoid asociat intestinului), BALT (tesut limfoid asociat bronhiilor) si SALT (tesut limfoid asociat pielii).
I.2.2. Sistemul imun – componente umorale Componentele umorale ale apararii nespecifice. In afara componentelor celulare, sistemul imun nespecific detine si componente umorale, reprezentate de sistemul complement, proteinele de faza acuta si interferonii. Sistemul complement este un complex de aproximativ 20 de proteine plasmatice si celulare care functioneaza in “cascada enzimatica” in procesul de distrugere a agentului patogen. Exista doua posibilitati de activare a sistemului complement, numite „cai” de activare: calea clasica, mediata de anticorpi si calea alterna. Activarea sistemului complement pe cale alterna necesita prezenta patogenului. Fractia C3 a complementului este clivata permanent in plasma, spontan, intr-un fragment mic C3a si intr-un fragment mare, C3b. Prin legarea rapida de tip covalent a lui C3b de membrana patogenului, acesta scapa degradarii la care este supus in conditii fiziologice. La C3b legat covalent de suprafata celulara se leaga factorul B care ulterior va fi clivat de factorul D intr-un fragment mic, Ba, care se si desprinde de complexul C3bB initial si un fragment mare Bb care ramane atasat necovalent de C3b. Complexul nou-format, C3bBb, reprezinta convertaza caii alterne, compus cu activitate enzimatica ridicata, extrem de stabil. Urmeaza o serie de activari si combinari ale celorlalte componente ale complementului care se leaga intr-o succesiune exacta si „in cascada” (produsul unei reactii este catalizatorul urmatoarei reactii). Finalul il reprezinta “complexul de atac membranar”, creat pe membrana patogenului, care va conduce la liza osmotica a acestuia. In cazul in care C3b se ataseaza de suprafata unei celule self, activarea “cascadei” este impiedicata de proteinele de control de pe membrana. (Figura 1) Dintre moleculele ce apartin sistemului imun nespecific amintim, de asemenea: - citokinele, molecule solubile, sintetizate de o mare varietate de celule, inclusiv de limfocite, cu rol de mesageri umorali, care realizeaza comunicarea intre diferite celule, controlandu-le cresterea, diferentierea, maturarea, diviziunea,
Figura 1. Activarea pe cale alterna a sistemului complement necesita prezenta patogenului. (Immunobiology 1999 – C. Janeway) metabolismul, functiile. - hormoni reglatori secretati de organele limfoide primare - factori de crestere. Componentele umorale ale sistemului imun specific. O importanta aparte, intre moleculele sistemului imun, o au imunoglobulinele. Imunoglobulinele fac parte dintr-o superfamilie, ce cuprinde totalitatea moleculelor care isi organizeaza structura spatiala in domenii globulare, imunoglobulin-like. Imunoglobulinele au ca prototip molecula de IgG1. Aceasta este formata din doua lanturi polipeptidice mari, mai lungi si doua lanturi polipeptidice mici, mai scurte. Ele sunt dispuse astfel incat dau moleculei aspectul literei ‘Y’. Lanturile grele sunt formate din trei domenii constante si un domeniu variabil, iar lanturile usoare sunt formate dintr-un domeniu constant si un domeniu variabil. Domeniile variabile ale celor doua tipuri de lanturi se gasesc spre capetele amino-terminale ale lanturilor polipeptidice. Prin scindare enzimatica cu papaina, molecula de Ig este impartita in trei componente: doua sunt identice si sunt formate din lanturile usoare in intregime si o parte din lanturile grele si cea de-a treia componenta reprezentata de fragmentele carboxi-terminale ale lanturilor grele, legate prin legaturi disulfidice. Fragmentele identice au fost numite Fab (antigen binding fragment) care este capabil sa lege antigenul, si celalalt fragment a fost numit Fc (fragment cristalizabil) datorita capacitatii sale de a cristaliza usor. Imunoglobulinele, efectori umorali, sunt secretate de plasmocitele ce se diferentiaza din limfocitele B cantonate in tesuturi dupa ce, acestea, au luat contact cu antigenul. Secretia limfocitelor B este stimulata de limfocitele T CD4+, helper. Dupa unele particularitati structurale date de regiunea constanta a lantului greu, dar si de alte caracteristici, imunoglobulinele au fost impartite in cinci clase majore: Imunoglobulinele G, majoritare in ser (75%, 1200/dl), se gasesc sub forma de monomer. La randul lor, pot fi impartite in patru subclase deosebite intre ele prin diferentele de la nivelul lantului greu: IgG1, IgG2, IgG3 si IgG4. Au o greutate moleculara de 150 kDa (Ig3 are 170kDa) si o mare afinitate pentru antigen. Sunt singurele imunoglobuline care pot traversa placenta, asigurand protectia fatului in uter. Activeaza complementul pe calea clasica (cu exceptia Ig4). In raspunsul imun secundar, ele sunt bine reprezentate, fiind majoritare. Au o mare capacitate de difuziune prin spatiile extravasculare si o afinitate ridicata pentru antigenul specific. Din acest motiv, imunitatea antitoxinica e realizata exclusiv de IgG. Timpul de injumatatire este de aproximativ 21 de zile (doar 7 zile pentru Ig3). Ele sunt principalele imunoglobuline opsonizante, implicate in fagocitoza; celulele sistemului imun nespecific (neutrofilele, celulele NK, macrofagele) prezinta receptori pentru fragmentul Fc al imunoglobulinelor G, receptori cu afinitati diferite. Imunoglobulinele M reprezinta 8-10 % din totalul anticorpilor serici (120 mg/dl). Forma monomerica constituie receptorii pentru antigen ai limfocitelor B. In circulatie, imunoglobuliele M se gasesc in special sub forma de pentameri, formati prin unirea a cinci monomeri cu un lant peptidic special numit J (joining=a uni) si prin formarea de legaturi disulfidice la capetele carboxi-terminale ale lanturilor grele. Pentamerul are aspectul unei stele cu cinci colturi; nu este prea stabil, putand fi disociat usor de agentii reducatori. IgM preced IgG in raspunsul imun, fiind predominante in raspunsul imun primar. Sunt primii anticorpi produsi de limfocitul B activat. Media de viata este de aproximativ 10 zile. Sunt produse si de fat, fiind chiar majoritare in viata uterina, avand o concentratie de 10 mg/dl in cordonul ombilical la nastere; o cantitate mai mare indica o infectare a fatului inainte de nastere. Datorita structurii lor, sunt cele mai eficiente in activarea lizei mediate de complement pe calea clasica si in generarea opsoninei C3b. Sunt sintetizate local la nivelul tesuturilor secretorii. Imunoglobulinele A se gasesc in ser, dar sunt principalele imunoglobuline din diverse secretii ale organismului. Reprezinta cam 20% din totalul imunoglobulinelor serice. IgA serica exista sub forma de monomer in proportie de 80% si sub forma de dimer, restul. Dimerul de IgA este constiuit de unitatile de monomer de IgA unite prin legaturi disulfidice si lantul J. Imunoglobulinele serice leaga complementul pe cale alterna (cand se afla in stare de agregare). Traiesc in medie 6 zile. IgA serice pot fi inactivate de proteaze produse de gonococi, meningococi, pneumococi si de Hemophilus influenzae. Imunoglobulinele secretorii (IgAs) predomina in diverse secretii: saliva, lacrimi, colostru, transpiratii, secretii bronhice, genito-urinare, nazale. IgAs este formata din doi monomeri uniti prin lantul J la care este atasata si componenta secretorie. IgAs este sintetizata local de plasmocitele din tesuturile limfoide asociate mucoaselor (figura 2, a, b)
Figura 2. Mecanismul secretiei IgA la suprafata mucoasei (dupa Roitt, 1991)
Componenta secretorie are o greutate de 50 kDa si se leaga de IgA prin legaturi disulfidice. Exista doua clase de IgAs: IgAs1 si IgAs2. Clasa IgAs2 este dominanta, unicitatea ei constand in faptul ca legaturi disulfidice lipsesc dintre lanturile grele, dar exista intre lanturile usoare. Proprietatile principale ale IgAs sunt protejarea suprafetelor mucoase de interactiunea cu moleculele de adeziune ale potentialilor microbi patrunsi in cavitati, prin impiedicarea aderarii lor la aceste suprafete. IgAs poate opsoniza particule straine facilitand fagocitoza mediata de PMN care prezinta pe membrana receptori Fca. Agregata si legata de neutrofile, pot activa calea alterna a complementului. Imunoglobulinele D sunt o clasa slab reprezentata in ser, unde se gasesc intr-o concentratie de 3-5 mg/dl, reprezentand cam 1% din totalul anticorpilor. Particularitatea structurala a IgD este legatura disulfidica unica dintre lanturile grele. Media de viata este de 2-3 zile. La temperaturi ridicate si in mediu acid sunt labile. Sunt prezente in cantitati mari pe membrana limfocitului B naiv si pot fi implicat ca receptori pentru antigen in activarea limfocitului B numai in asociere cu IgM cu care interactioneaza in controlul activarii si supresiei limfocitului B. Se presupune ca actioneaza ca receptor pentru penicilina, insulina si toxoidul difteric. Imunoglobulinele E sunt slab reprezentate in ser in conditii fiziologice (0,05 mg/dl) reprezentand 0,004% din totalul anticorpilor serici. Doar o proportie redusa de plasmocite produc IgE. Se gasesc sub forma de monomeri, au o greutate moleculara de 190kDa si sunt labile la 56 grade Celsius. Sunt produse de plasmocitele din splina, tesut limfatic amigdalian si adenoidian, tesutul limfoid al tractului respirator si gastro-intestinal. Media de viata este de 2-3 zile. Sunt asociate cu reactiile de hipersensibilitate imediata (atopia si anafilaxia). Sunt molecule homocitotropice, avand afinitate pentru celulele gazdei in care a fost produsa, afinitate puternica pentru mastocitele tisulare si bazofilele circulante de care se leaga prin receptori specifici. In urma contactului cu antigenul, se declanseaza activarea si degranularea mastocitelor, care consta in eliberarea aminelor vaso-active preformate, sinteza de noi mediatori ai inflamatiei si de citokine. Acest proces sta la baza fenomenelor alergice (atopii).
I.2.3. Sistemul imun – componente celulare Componentele celulare ale apararii nespecifice. In afara de organe si molecule, din sistemul imun al organismului uman mai fac parte o serie de celule implicate exclusiv sau in principal in imunitate. Ele au si alte functii in organism: reglarea metabolismului celular, cresterea si dezvoltarea organismului, diviziunea celulara, apoptoza. Celulele sistemului imun, fiind purtate de sange sau limfa prin toata reteaua vasculara a organismului, au acces la tot felul de antigene self sau non-self. Originea celulelor sistemului imun nespecific si specific este reprezentata de celula stem, care prin diviziuni succesive, da nastere la o serie de precursori, din care se vor diferentia numeroase tipuri de celule. Diferentierea are loc sub influenta factorilor umorali locali si a micromediului, nu dupa stimularea indusa de factori externi. Celula stem poate circula si in sangele periferic, in care nu poate fi deosebita de limfocitele imunocompetente. Ea poate fi identificata numai in vitro, unde prolifereaza formand colonii in care se pot distinge precursori celulari multipli. Toate celulele nediferentiate aparute dupa diviziunea celulei stem, detinatoarea informatiei genetice, descind din diversi progenitori care trec mai intai prin stadiul de hemocitoblasti. Celulele descendente din matca pot fi celule neimplicate direct in imunitate, pot fi celule implicate in imunitatea nespecifica (granulocitele PMN, eozinofile, bazofile) sau pot fi exclusiv efectori ai imunitatii specifice, prototipul acestora fiind limfocitul. Din celula stem se desprind tipuri de celule apartinand seriilor eritroida, megacariocitara, mieloida si limfoida. Eritrocitele sau hematiile sunt celule care rezulta in urma maturarii eritroblastilor derivati din hemocitoblasti. Nu se cunoaste daca au vreo implicare directa in imunitate, dar se stie ca pe membrana acestora se afla grupurile de antigene de compatibilitate ABO si sistemul Rh. Totodata, eritrocitele par sa fie implicate in transportul antigenelor, pe care sunt capabile sa le fixeze pe membrana. Megacariocitele sunt precursoarele trombocitelor. Acestea au rol in imunitatea nespecifica, fiind elemente majore in procesul de hemostaza. Ele adera de peretii lezati ai vaselor sangvine si elibereaza factori care induc transformarea fibrinogenului solubil plasmatic in fibrina insolubila. Stimulate cu ionoforul de Ca2+, A 23187, ele secreta PAF (factorul de agregare plachetara) responsabil de generarea unor fenomene ca tromboza arteriala, soc endotoxic, boli alergice acute si alte pertubari grave. Acest factor este eliberat si de alte celule ale sistemului imun: PMN, monocite, macrofage, mastocite, eozinofile. In categoria granulocitelor intra celule care prezinta in citoplasma granulatii (lizozomi) care contin anumite substante acidofile, bazofile sau neutre. Eozinofilele sunt granulocite care contin granulatii mari al caror continut se coloreaza intens cu eozina, fiind acidofile. In sangele circulant, sunt prezente intr-un procent de 1-3%, procent care se modifica in stari patologice ale organismului cum ar fi infectii parazitare, stari alergice, boli neoplazice. Eozinofilele fac parte din clasa celulelor ce ucid tintele printr-o maniera extracelulara, dar pot fagocita, in anumite situatii, bacterii sau mici complexe imune. Datorita faptului ca exprima receptori pentru C3b, ele pot distruge parazitii opsonizati cu componente ale sistemului complement, actionand prin proteine specifice: proteina cationica eozinofilica si prin proteine nespecifice, cum este proteina bazica majora. Bazofilele sunt, dupa unii autori, descendente din aceeasi linie celulara cu eozinofilele. Ele contin in citoplasma granulatii mari care reactioneaza intens cu coloranti bazici. Aceste granulatii ascund nucleul bilobat al celulei. Functiile bazofilelor sunt reprezentative in apararea imuna nespecifica de tip inflamator, in special in reactiile anafilactice din hipersensibilitatea de tipI sau imediata. Ca si eozinofilele, prezinta pe membrana receptori pentru C3b si pentru fragmentul Fc ale imunoglobulinelor. Neutrofilele sunt granulocite ce predomina din punct de vedere numeric. In timpul inflamatiei, ele sunt primele care sosesc in focarul inflamator, fiind atrase de factori chemotactici eliberati de agentul patogen si de alti factori chemotactici eliberati de celulele distruse ale tesutului lezat sau de alte celule din focar. Reprezinta 60-70% dintre granulocite, sunt distribuite la periferie, dar si in tesuturi, asigurand in permanenta securitatea tesuturilor. Ele se caracterizeaza printr-o mare capacitate de locomotie, de aderare la suprafetele endoteliale si un bogat echipament enzimatic depozitat in lizozomi prin care ele „ard” materialul fagocitat. Traversarea peretilor vasculari este un proces activ, dependent de factorii chemotactici eliberati in focarul inflamator. Diapedeza este posibila datorita capacitatii neutrofilelor, dar si a altor celule, de a emite pseudopode prin modificarea conformatiei scheletului celular. Odata patrunse in tesuturi, ele revin la aspectul initial si nu mai pot reveni in torentul sanguin. Macrofagele sunt celule fagocitare. Ele sunt componente ale sistemului imun nespecific, dar sunt implicate si in imunitatea specifica. Macrofagele sunt monocite care au parasit definitiv fluxul sanguin prin diapedeza si s-au cantonat in diverse tesuturi (de unde si denumirile lor variate: histiocite in tesutul conjunctiv, celule Kupffer in ficat, osteoclaste in tesutul osos, microglii in tesutul nervos). Celulele se diferentiaza in macrofage rezidente cu o morfologie caracteristica influentata de micromediul de dezvoltare. Patrunderea macrofagelor in tesuturi este controlata exact de receptori de adeziune care interactioneaza cu liganzii caracteristici locului respectiv. Desi sunt celule tisulare, macrofagele au capacitate de migrare, acumulandu-se in sediile inflamatorii. Ucid tintele, nespecific, printr-un proces de inglobare.
Figura 3. Citokinele secretate de macrofage si efectele lor locale si sistemice (Immunobiology, 1999-C. Janeway) Dupa izolarea materialului internalizat intr-o vacuola numita fagozom, are loc fuzionarea fagozomului cu lizozomii. Mecanismele de distrugere a particulelor endocitate pot fi dependente de oxigen (metaboliti intermediari, toxici, ai oxigenului, sisteme halogenate) sau independente de oxigen (enzimele continute in lizozomi). Macrofagele sunt implicate in imunitatea specifica prin capacitatea lor de a prezenta antigenul limfocitelor T si prin potentialul lor de sinteza a unor citokine, cu diverse efecte locale si sistemice (Figura 3). Mastocitele participa la o varietate de procese patologice. Ele sunt implicate in reactiile de hipersensibilitate de tip I, in inflamatiile cronice ale gingiei, viscerelor, in leziunile cu proliferare fibroasa (filarioza, somiaza, sifilis, tuberculoza, miocardite reumatoide, arterite). Mastocitele tesutului conjunctiv se deosebesc de cele din mucoase nu numai datorita localizarii lor, ci si prin caractere morfologice si afinitate tinctoriala. Mastocitele tesutului conjunctiv predomina in piele, muschi, contin multe granule cu histamina si heparina, dar nu contin leucotriene, ceea ce sugereaza rolul lor major in reactiile de hipersensibilitate, dar minor in procesele inflamatorii. Mastocitele mucoaselor contin condroitin sulfat E, histamina in cantitati mici si cantitati mari de leucotriene. Heparina nu contin deloc. Mastocitele exprima pe membrana receptori specifici pentru fragmentul Fc al imunoglobulinelor E. Ele actioneaza in stransa legatura cu celelalte celule ale imunitatii, in special cu limfocitele. Antigenul, recunoscut specific de limfocitele B, determina activarea lor, diferentierea lor in plasmocite si sinteza de Ig specifice. Moleculele de imunoglobulina E se fixeaza pe membrana mastocitelor ce exprima FceR de mare afinitate. La un nou contact al organismului cu acelasi antigen, complexele antigen-anticorp formate pe membrana mastocitelor determina rapid degranularea acestora. Degranularea masiva a mastocitelor poarta numele de clasmatoza; ea caracterizeaza reactiile alergice insotite de edem, durere, febra, soc. Degranularea mastocitului se produce in reactii de tip imediat in care s-a observat o scadere a mastocitelor tisulare. Mastocitele joaca un rol fundamental in procesele inflamatorii intre faza moleculara si faza celulara a inflamatiei. In mucoasa digestiva, numarul mastocitelor creste in fibrozele reduse si scade in fibrozele intinse. Tot aici s-a constatat ca exista o corelatie stransa intre numarul mastocitelor si densitatea fibrelor nervoase. S-a dovedit farmacologic ca neuropeptidele si catecolaminele afecteaza secretia mastocitelor ceea ce a dus la aparitia ipotezei ca mastocitele si nervii interactioneaza in procesele de homeostazie normala si de reparatie tisulara. La nivelul pielii comunicarea dintre mastocite si nervi in prezenta stimulilor a fost numita reflex-axon. Celulele NK sunt descendente ale seriei limfoide avand, se pare, precursori comuni cu limfocitele. Denumirea lor (Natural Killer=ucigase native) subliniaza functia principala pe care o indeplinesc in imunitatea nespecifica: distrugerea antigenului pe cale enzimatica. Antigenul poate fi celula autologa infectata viral, celula tumorala. Celulele NK se gasesc in circulatie, in organele limfoide secundare, dar nu si in ganglioni. Ele nu exprima receptori specifici pentru antigen, nu au specificitate de reactie si nu prezinta memorie imunologica. Etapele prin care trece celula NK pentru a-si indeplini aceasta functie sunt: - recunoasterea nespecifica si nerestrictata MHC a tintei si formarea conjugatului efector-tinta; - declansarea mecanismelor litice prin eliberarea extracelulara a enzimelor continute in lizozomi (in principal perforine si granzime); - desprinderea de tinta; Celulele NK sunt implicate, de asemenea, in conferirea rezistentei la unele infectii bacteriene, fungice si parazitare, in reglarea raspunsului imun prin secretia de citokine (IL-2), in supravegherea hematopoiezei prin distrugerea celulelor cu defect, in citotoxicitatea mediata celular, dependenta de anticorpi, mecanism numit ADCC (Antibody Dependent Cell Citotoxicity).
Componentele celulare ale sistemului imun specific Limfocitele rezulta prin maturarea unei parti din celulele seriei limfoide. Celelalte celule ale acestei serii se diferentiazaa, probabil, in celule NK. Limfocitele, efectori principali cu multiple roluri in raspunsul imun, se impart in doua mari categorii: limfocite T, raspunzatoare de imunitatea celulara si limfocite B, raspunzatoare de imunitatea umorala. Limfocitele B au originea, initial, in ficatul fetal si, ulterior, in maduva hematogena. In sangele periferic, aproximativ 10% din limfocite apartin liniei B. Stadiile prin care trec limfocitele B pana la a deveni efectori competenti ai imuntatii umorale de care sunt responsabile sunt: - celule stem; - celule pro-B precoce; - celule pro-B tardive; - celule pre-B, din a caror diviziune si maturare rezulta limfocitele B imature si apoi cele mature, dar naive, care exprima receptori pentru antigen si sunt mature din punct de vedere functional. - limfocite B naive, care nu au luat contact cu antigenul, parasesc maduva intrand in circulatie spre ariile B-dependente din ganglioni, splina, MALT. - limfocite B activate de intalnirea si recunoasterea specifica a antigenului; daca nu iau contact cu nici un antigen in 6-8 saptamani, mor si sunt inlocuite de altele. - plasmocitele sunt limfocite B diferentiate in celule producatoare de efectori umorali (anticorpi) cu specificitate pentru antigenul sau epitopul care le-a indus aparitia; - celule B cu memorie.
Limfocitele T circula in sange, limfa, dar cea mai importanta fractie se gaseste cantonata in organele limfoide. Din punct de vedere functional, se pot afla in urmatoarele stadii de maturare: progenitori sau precursori celulari. Acestia nu exprima pe suprafata nici un fel de receptori cu exceptia (probabil) a receptorilor pentru ecotaxie. Se gasesc in circulatie, in drum spre organele limfoide primare sau in interiorul acestora, aflati in diferite stadii de maturare. Celulele virgine (naive) care sunt imunocompetente, dar nu au intrat inca in contact cu un antigen, sunt rezultatul proceselor de maturare, diferentiere si selectie a repertoriului, ce se produc in timus. In periferie, contactul cu antigenul specific, determina activarea acestor limfocite si diferentierea lor in, pe de o parte, celule efectoare si, pe de alta parte, in limfocite de memorie, care au capacitatea ca la un nou contact cu acelasi antigen sa reactioneze mult mai prompt si mai eficient. Limfocitele T se impart in mai multe populatii celulare dupa functii specifice. Ele nu se deosebesc morfologic. Cele mai distincte subpopulatii sunt limfocitele CD8+ sau citotoxice si limfocitele CD4+ sau ajutatoare (helper). Limfocitele CD8+ recunosc celule self denaturate sau celule non-self. Ele se activeaza, prolifereaza si se diferentiaza in efectori citotoxici, capabili sa-si ucida tinta. Recunoasterea tintei este mediata de moleculele MHC de clasa I, iar mecanismele de ucidere utilizate sunt fie liza osmotica, fie apoptoza indusa la nivelul tintei. Importanta acestei subpopulatii de limfocite este majora, deoarece ele recunosc celulele infectate viral, care se “tradeaza” prin exprimarea pe membrana a complexelor moleculare formate din peptide virale asociate cu antigenele self MHC I. Celulele se activeaza in conditiile stimularii antigenice insotite de semnale trimise de limfocitele T helper, prin mediatori solubili. Ca si limfocitele B, ele necesita interventia reglatoare a limfocitelor T helper si a altor componente ale sistemului imun. De asemenea, ele sunt efectorii principali in procesele neoplazice, datorita capacitatii lor de a distruge celulele self modificate. Limfocitele CD4+ (helper) au fost numite astfel datorita rolului lor de a ajuta limfocitele B sau LyCD8+ sa-si exprime si sa-si exercite potentialul lor functional. Se cunosc doua subclase de limfocite helper Th1 si Th2. Deosebirile dintre cele doua subclase sunt date de capacitatea lor de a produce anumite citokine si de caracterul unor functii de aparare pe care le efectueaza. Functiile populatiei Th1 sunt: - secreta IL-2, IL-12, IFN gamma, TNF beta; - activeaza macrofagele, amplificandu-le capacitatea de secretie a citokinelor si potentialul de prezentare a antigenelor; - activeaza sinteza anticorpilor IgG, dar nu a IgE; - sunt implicate in reactiile de hipersensibilitate intarziata; - sunt activate de semnalele date de virusuri si bacterii intracelulare; Functiile populatiei Th2: - secreta IL-4, IL-5, IL-6, IL-10; - activeaza sinteza de IgE; - stimuleaza proliferarea si activarea eozinofilelor; - sunt stimulate de alergene sau componente parazitare. Diferentierea limfocitului CD4+ naiv, activat, in limfocit efector de tip Th1 sau Th2 este influentata de o serie de factori(fig.4), dintre care cei mai importanti par sa fie citokinele prezente in fazele precoce de activare si de expansiune clonala,
Figura 4. Diferentierea limfocitului T CD4+ naiv este influentata de citokinele prezente in fazele precoce de activare si expansiune clonala (Immunobiology, 1999-C. Janeway) cantitatea de antigen prezentat, tipul de celula prezentatoare si tipul de efector care se diferentiaza cel mai rapid si care va inhiba diferentierea celuilalt tip. Astfel, in prezenta IL-12 si a IFN-gamma, CD4+ naive se vor diferentia in limfocite Th1. Spre deosebire de acesta, limfocitul Th2 se diferentiaza in prezenta IL-4. Secretia acestor citokine este influentata de germeni diferiti care actioneaza selectiv asupra celulelor producatoare de citokine.
II. CAVITATEA BUCALA Una din caile fiziologice de patrundere in organism a antigenelor de origine exogena este cavitatea bucala, segmentul initial al tubului digestiv. Cavitatea bucala este o cavitate virtuala. Ea reprezinta o componenta a sistemului stomatognat, devenind reala in momentul exercitarii functiilor multiple ale sistemului. Desi, din punct de vedere anatomic, cavitatea bucala reprezinta doar segmentul initial al tubului digestiv, sistemul stomatognat indeplineste functia majora caracteristica fiintelor dotate cu cel de-al doilea sistem de semnalizare, si anume fonatia. Sistemul stomatognat este constituit dintr-o serie de organe cu functii variate care intervin fiecare atat in exercitarea functiilor (masticatie, deglutitie, fonatie), cat si in mecanisme generale care folosesc mijloace cu localizare orala (absorbtia unor medicamente prin mucoasa bucala, implicarea organelor limfatice orale in raspunsul imun). Cavitatea bucala este delimitata de suprafete musculare si osoase acoperite de mucoasa bucala. Oasele care participa la formarea cavitatii bucale sunt: - oasele maxilare care, prin lamele orizontale sudate intre ele, in conditii fiziologice, formeaza planul osos al boltii palatine, iar prin apofizele alveolare formeaza suportul pentru dintii arcadei dentare superioare; - oasele palatine, prin lamele orizontale, participa la formarea boltii cavitatii orale - mandibula, singurul os nepereche al viscerocraniului si totodata singurul os mobil al acestuia, se articuleaza prin condili cu oasele temporale ale neurocraniului in cavitatile glenoide ale acestora Oasele sistemului stomatognat fac parte din categoria oaselor scurte si a oaselor late. In structura lor intra tesut osos spongios in ale carui areole exista maduva rosie hematogena, care participa la imunitatea locala si generala. Muschii sistemului stomatognat sunt impartiti, din punct de vedere functional, in muschi masticatori si muschi ai mimicii. Muschii masticatori au capetele de insertie pe suprafetele osoase si rolul principal de a mobiliza mandibula. In timpul exercitarii acestei functii, muschii masticatori prin contractii sustinute actioneaza asupra glandelor salivare mari stimuland efluxul de saliva. In conditii patologice (sialodochite, sialadenite), datorita obstructiei canalelor excretoare ale glandelor salivare, saliva stagnata aici face ca presiunea exercitata de muschi in timpul contractiilor sa provoace durere prin cresterea presiunii asupra terminatiilor nervose ale glandei. Durerea din sialadenite si sialodochite nu mai este conditionata de contractiile musculare, cantitatea excesiva de saliva acumulata fiind suficienta sa produca durere, chiar daca muschii sunt in repaus. Muschii mimicii sunt singurii muschi din organism cu insertie in piele. Ei contribuie la aspectul estetic al sistemului stomatognat. Cel mai important este orbicularul buzelor prin a carui contractie se inchide orificiul bucal.In cavitatea bucala se afla limba, dintii, amigdalele. Limba este un organ muscular acoperit de mucoasa specializata. Acest organ are o importanta centrala in functiile sistemului stomatognat. Prin mucoasa care o tapeteaza, limba reprezinta sediul segmentului periferic al analizatorului gustativ. Mugurii gustativi sunt localizati preponderent pe fata dorsala a limbii si sunt concentrati in papilele linguale care dau aspectul caracteristic acestei fete a limbii. Dintii sunt organe osoase articulate de apofizele alveolare ale oaselor maxilare si ale mandibulei. In interiorul dintilor se afla camera pulpara in care se afla pulpa dentara, un tesut conjunctiv lax bogat vascularizat cu vase sangvine si limfatice, bine inervat. In tesutul pulpar exista elemente ale sistemului imun care protejeaza organul dentar si intregul organism de invaziile infectioase, in special in conditiile patologice de deschidere a camerei pulpare. Amigdalele sunt organe limfoide secundare localizate la limita dintre cavitatea bucala si faringe. Ele participa la formarea cercului limfatic al lui Valdayer care are un rol fundamental in imunitatea orofaringelui si care participa la raspunsul imun general al organismului. Cavitatea bucala este tapetata pe toate suprafetele sale si pe toate suprafetele organelor descrise anterior (cu exceptia dintilor) de mucoasa bucala. Mucoasa bucala este un epiteliu pavimentos stratificat, cu o grosime variabila dupa zona pe care o acopera. Ca toate celelalte mucoase ale organismului, mucoasa bucala este asezata pe o membrana bazala sub care se afla corionul, un tesut conjunctiv lax bine vascularizat si inervat. Intre mucoasa si planurile mai profunde (muschi, periost) se afla submucoasa, o patura de tesut conjunctiv lax in care se dezvolta, dupa regiune, tesut adipos. Epiteliul cavitatii orale are caracteristicile generale ale epiteliilor de acoperire, dar si particularitati de adaptare la functiile sistemului stomatognat. Toate epiteliile organismului sunt tesuturi nevascularizate, dotate cu capacitate de regenerare datorita stratului de celule atasat de membrana bazala care prolifereaza intens (in cazul epiteliilor pluristratificate) in unele zone sunt cheratinizate. Cheratina este o proteina care confera duritate si rezistenta tesutului epitelial in structura caruia intra. La nivelul tesutului epitelial bucal, se constata o cheratinizare abundenta in zonele de mucoasa expuse mai mult actului masticato: mucoasa care acopera palatul dur, mucoasa care acopera procesele alveolare in care sunt inradacinati dintii. Corionul este un tesut conjunctiv lax situat sub membrana bazala a epiteliilor si care le asigura troficitatea. Principiile alimentare difuzeaza prin membrana bazala, de unde sunt preluate de celulele stratului celular profund. Acest strat este stratul cel mai activ al epiteliilor stratificate; prin diviziuni succesive mitotice, el asigura dinamica intregului tesut epitelial stratificat. In corionul mucoasei bucale se afla fascicule de colagen care variaza ca numar si dimensiune dupa tipul de mucoasa. Tot in corion este situat si tesutul limfoid asociat mucoasei, constand din celule cu functii predominant imune (macrofage, mastocite, limfocite, plasmocite); in corion se gasesc si glomerulii gladelor salivare mici, vase sangvine care se ramifica intens la nivelul papilelor corionului, asigurand o troficitate bogata testului epitelial. Mucoasa bucala poate fi clasificata din punct de vedere topografic, funtional sau din alte puncte de vedere. Din punct de vedere topografic, mucoasa bucala poate fi: -mucoasa labiala -mucoasa palatului dur -mucoasa gingivala(jonctionala,sulculara,libera,atasata) -mucoasa alveolara -mucoasa linguala(dorsala,inferioara) -mucoasa jugala -mucoasa amigdaliana -mucoasa bucala de tip jonctional -mucoasa planseului bucal Mucoasa bucala a suferit adaptari in functie de |
