Actiunea toxicelor la nivel celular si molecular
Membrana celulara este prima componenta celulara cu care toxicul vine in contact. Ea este cea care regleaza patrunderea si eliminarea substantelor spre interior, si respecti, spre exterior mentinand constanata compozitia mediului intern. Toxicul poate actiona la acest nivel avand urmataorele consecinte:
1. influentarea fluxului ionic prin membrana;
2. inhibarea pompei cationice prin actiunea anti-ATP-azica.
Influentarea fluxului ionic prin membrana se datoreaza: -micsoararii canalelor ionice deoarece exista canale separate pentru ionul de Na si K (unele toxice, tetrodozina, blocheaza fluxul de Na, pe cand altele, clorura de tetraetilamoniu, blocheaza fluxul de K); blocarea conducerii nervoase si stabilizarea membranei poate intrerupe fluxul ionic (ex: cocaina)
-largirii canalelor ionice, ce se produce in situatia labilizarii membranei celulare (ex: DDT, veratrina).
Nucleul contine informatii genetice inscrise in ADN impreuna cu echipamentul enzimatic necesar transformarii informatiei genetice in celula.
Toxicele ce actioneaza asupra nucleului produc codificari anormale ale AND-ului cu formarea mai apoi a unui ARNmesager modificat si, in consecinta, o sinteza proteica modificata; ex: benzidina, b si a-naftilamina, Cr, As.
Barbituricele formeaza legaturi specifice de hidrogen, extrem de puternice cu derivatii de adenina si cu ARN-ul.
Protoxidul de N si colchicina sunt inhibitori ai mitozei.
Unele antibiotice (antracilina, rubidomicina) afecteaza replicarea si transcrierea prin formarea unor complexe reversibile cu ADN-ul; legaturile fiind electrostatice, modificarile pH-ului mediului determina desfacerea acestor complexe.
Substantele cancerigene realizeaza legaturi covalente cu acizii nucleici.
Sarcomicina interfereaza cu ADN-polimeraza blocandu-i gruparile -SH (tiol).
Rifampicina inhiba ARN-polimeraza microorganismelor, dar nu si a mamiferelor, fapt pentru care aceasta se utilizeaza empiric.
Citoplasma
Toxinele citoplasmatice actioneaza asupra proceselor metabolice si a schimburilor ce se desfasoara in interiorul celulei, precum si asupra schimburilor dintre celule si mediul extracelular.
Metabolismul glucidic este frecvent influentat de toxice. Toxicele pot actiona asupra glucozo-6-fosfat dehidrogenaza, enzima absolut necesara in oxidarea lui glucozo-6-fosfat, in prezenta unei coenzime (NADP).
Glucozo-6-fosfat este placa turnanta in orientarea metabolismului glucidic, iar utilizarea ei pe una dintre cai este reglata de raportul NADPH/NADP. Cresterea raportului acestuia da o orientare spre glicoliza, iar diminuarea lui, orienteaza spre calea pentozelor.
Metabolizarea glucidelor se poate produce pe calea Enten-Krebs, care este o cale catabolica, cu eliberare de energie, depolarizare ce duce la cresterea tonusului si excitabilitatii, precum si a starii de veghe.
Calea pentozelor este opusul caii Enten-Krebs, fiind calea anabolismului, a sintezelor, a repolarizarii, a hipotensiunii, tahicardiei, a hipotermiei, a somnului.
Exemple de toxice ce actioneaza asupra glucozo-6-fosfatdehidrogenaza: -albastru de metilen;
-sulfamidele;
-nitrofuranul;
-dimercaptopropanolul (DMP) care declanseaza clinic anemie hemolitica.
Unele substante toxice sunt capabile de a oxida sau reduce NADP. Pe baza acestor actiuni, ele orienteaza metabolismul celular pe una dintre cele doua cai mentionate anterior.
Ex: -eterul etilic, cloroformul, trofampina, digitalicele orienteaza metabolismul glucidic pe calea Enten-Krebs;
-fenotiazinele, barbituricele, chinidina orienteaza metabolismul glucidic pe calea pentozelor.
Tot la nivelul citoplasmei, respectiv, la nivelul hialoplasmei hematiilor trebuie situate si actiunea methemoglobinizanta a unor toxice. Astfel Fe2+ de la nivelul hemoglobinei, capabil de a fixa O2 este oxidat in Fe3+, incapabil de a fixa O2 luand nastere methemoglobina si in consecinta apare anoxia. Acidul azotic, nitritii, derivatii nitrati si aminati ai fenolului, difenolii, rezorcina, hidrochinona, anilina, sulfamidele, H2S, anhidrida sulfuroasa, cloratii de amoniu si K actioneaza tot in acest fel (efect methemoglobinizant).
Hemoglobina mai poate fi blocata si de CO rezultand carboxihemoglobina care este un compus stabil incapabil de fixare a O2.
In hialoplasma celulelor musculare, energia chimica este transformata in energie mecanica, miofibrilele utilizand energia rezultata din descompunerea (hidroliza) ATP-ului. Unele toxice (halotanul) reprima activitatea ATP-azica la nivelul miofibrilelor muschiului scheletic si cardiac inducand actiune ionotropa negativa a halotanului.
Mitocondriile sunt sediul lantului respirator si, respectiv, sediul cuplarii acestui proces cu fosforilarea oxidativa avand ca rezultat sinteza de ATP. Transportul de electroni este cuplat cu ciclul Krebs.
Toxicele mitocondriale interfereaza procesele metabolice de la nivelul ciclului Krebs al lantului respirator, formarea ATP-ului si schimburile de membrana.
1. La nivelul ciclului Krebs actioneaza toxice ce au proprietatea de a impiedica formarea acetil-coenzimei A din piruvat si deci se formeaza citratul.
2. La nivelul lantului respirator, toxicele actioneaza la nivelul multor enzime care participa la oxigenarea celulara, adica: -flavoproteinele care sunt inhibate de oxibarbiturice, tiobarbiturice si de unii derivatii fenotiazinici;
-citocromul a3 care este inhibat de cianuri;
-citocromul a care este inhibat de H2S;
-citocromul e care este inhibat de actinomicina.
3. La nivelul lantului chinonic: lantul chinonic este interferat de antivitaminele K (dicumarina).
4. Formarea ATP este antagonizata de catre: tetraclorura de carbon (inhiba sinteza ATP), glucozizii digitalici (inhiba pompa Na-K), tetraciclina (produce scaderea ATP-ului, in special la nivelul celulelor hepatice determinand tulburari in sinteza proteinelor si enzimelor, modificari de permeabilitate cu blocajul transportului de trigliceride rezultand steatoza si apoi citoliza hepatica).
5. Fosforilarea oxidativa este interferata de toxice cu actiune mixta (asupra lantului respirator si a formarii de ATP); ex: cloroformul, halotanul si, in general, halogenii interfereaza transportul electronic si controlul respiratiei intramitocondriale.
6. Membrana mitocondriala are de suferit in urma actiunii toxice ce produce tulburari disfunctionale la nivelul mitocondriilor. Diminuarea formarii ATP-ului duce la tulburari de sinteza si la modificarea permeabilitatii membranare. Acestea au ca rezultat “umflarea mitocondriala”; ex: Cu, chinina, diuretice mercuriale, barbiturice, analgezice, cloroform (in doze toxice).
Reticulul endoplasmic este constituit din membrane aranjate intr-un sistem de canalicule ce ating nucleul si inconjoara mitocondriile. Unele portiuni ale reticului endoplasmic sunt netede (REN, RE neted), altele poarta granule de ribozomi (RER, RE rugos).
Rolul RE este de a concentra si transporta proteinele sintetizate de ribozomi.
Principalele mecanisme de actiune a toxicelor asupra RE:
1. modificarea structurii RE prin diminuarea sintezei lipoproteinelor, consecinta a scaderii sintezei ATP-ului in mitocondrii; ex: -tetraciclinele determina steatoza hepatica cu vacuolizare a RE si scaderea cantitatii de RER si cresterea cantitatii de REN;
-tetraclorura de carbon determina dilatarea RER cu desprinderea ribozomilor si diminuarea sintezei proteice.
2. hipertrofia RE datorita stimularii activitatii OFMM (oxidaze cu functii mixte microzomale) ca o consecinta a inductiei enzimatice;
3. inhibarea directa a unor enzime; ex: novobiocina inhiba glucuroniltransferaza hepatica cu eliberarea de bilirubina si aparitia hepatitei toxice.
Ribozomii sunt granule dispuse la nivelul RE si reprezinta locul de sinteza a proteinelor dupa modelul dat de catre ARNm. Cursul normal al sintezei proteinelor este afectat de unele substante toxice; ex: uromicina (substanta antitumorala).
Lizozomii au rol in activitatea digestiva a celulelor.
Toxicele pot interveni la acest nivel prin urmataorele mecanisme:
1. afectarea permeabilitatii membranare ce poate produce dereglari in trecerea apei si electrolitilor. Daca alterarea este profunda sau membrana este rupta, enzimele hidrolitice sunt eliberate si ataca constituientii de baza ai celulei (nucleotide, proteine), ducand, in final, la dereglarea organitelor (mitocondrii, RE), apoi la citoliza. Pri acest tip de mecanism actioneaza streptomicina, digitalicele, DNOC (dinitro-orto-crezolii), tetraclorura de carbon.
2. pot interveni in fagocitoza cu formarea de vacuole;
3. modificarea reactiilor ce se produc in interiorul lizozomilor; ex: detergentii neionici.
