IMPLICATII TERAPEUTICE ALE QUINOLONELOR referat






IMPLICATII TERAPEUTICE ALE QUINOLONELOR

1.     Ce sunt Quinolonele?

    Quinolonele sunt agenti antimicrobieni eficienti in tratamentul infectiilor nosocomiale. In mod obisnuit, se administreaza pe cale orala, dar cateva pot fi date si intravenos pentru tratamentul infectiilor grave.

    Quinolonele au actiune bactericida si inhiba ADN-giraza bacteriana (topoizomeraza), enzima care catalizeaza procesul de condensare a catenelor dublu helicoidalede ADN in timpul diviziunii, astfel incat acestea sa incapa in celula. Impiedicarea superspiralarii (care urmeaza desfacerii lanturilor de ADN) face imposibila segregarea normala a cromosomilor si plasmidelor, determinand oprirea diviziunii si moartea germenilor sensibili.

2.     Activitatea Quinolonelor. Derivati Quinolonici.

¨     Quinolonele din prima generatie, ca de exemplu acidul nalidixic, au distributie sistemica saraca si activitate limitata, fiind folosite in primul rand pentru infectiile cu bacterii gram-negativ ale tractului urinar.

¨     Urmatoarea generatie de Quinolone, Fluoroquinolonele (de exemplu: Ciprofloxacin, Ofloxacin, Norfloxacin, Enoxacin, Lomefloxacin) sunt absorbite mai prompt in infectiile impotriva bacteriilor gram-negativ, dar si an unele infectii cu germeni gram-pozitiv.

I. a. Acidul nalidixic (nalidixic acid, negram, nevigramon, nogram) este un derivat chinolonic activ mai ales fata de bacilii gram-negativi.

Enterobacteriaceele sunt foarte sensibile - concentratii de 16 μg/ml sau mai - mici sunt active fata de: 99% din tulpinile de E. coli si 92% din cele de Klebsiella si Enterobacter. Proteus mirabilis si alte specii prezinta de asemenea o sensibilitale mare; Serratia, Salmonella, Shigella sunt ceva mai putin sensibile, Pseudomonas si cocii gram-pozitiv sunt rezistenti.

Rezistenta enterobacteriaceelor la acidul nalidixic poate fi indusa in vitro. Clinic, germenii devin rezistenti in proportie de 25% sub tratament, de aceea administrarea prelungita impune efectuarea de uroculturi si testarea sensibilitatii. Rezistenta nu este transferabila, ceea ce explica raspandirea sa limitata.

Acidul nalidixic se absoarbe din tubul digestiv in proportie de 96%. Este metabolizat in parte, formand acid hidroxinalidixic, inaactiv (cu o potenta de 16 ori mai mare) si glucuronoconjugati, inactivi fata de bacterii. Dupa 2 ore de la administarea orala a unei doze de l g, plasma cuprinde 20-25 μg/ml, dintre care aproximativ 2/3 acid nalidixic si l/3 derivat hidroxilat; primul este legat de proteine in proportie de 93%, cel de-al doilea, de 63%. Timpul de injumatatire este in jurul a 1,5 ore. Concentratiile realizate in tesuturi, inclusiv in prostata, sunt joase, cu exceptia rinichiului, unde nivelul de substanta activa este mai mare decat in plasma. Eliminarea se face repede prin urina, 80% sub forma de conjugati inactivi, 20% ca acid hidroxinalidixic activ. Dozele obisnuite, administrate repetat, realizeaza concentratii urinare de 50-500 μg/ml substanta activa, mult superioare CMI pentru germenii sensibili. In insuficientii renala se pot acumula in organism glucuronoconjugati, ajungand pana la niveluri toxice pentru organismul gazda.

Acidul nalidixic se administreaza pe cale orala, cate l g dimineata si seara timp de 1-2 saptamani (sau mai mult). La nevoie se poate creste pana la l g de 3 ori/zi. Pentru tratamentul de durata se recomanda administrarea zilnica a unei doze unice de l g. La bolnavii cu insuficienta renala avansata doza de intretinere se reduce la jumatate. La copii (mai mari de 3 luni) se administreaza 30 mg/kg si zi in 2 prize: in infectiile grave doza poale fi crescuta pana la 60 mg/kg si zi in 4 prize.

Acidul nalidixic este indicat in infectiile urinare acute si recurente, necomplicate, cu microorganisme coliforme. Dezvoltarea rezistentei este un factor limitativ atunci cand medicamentul se foloseste pentru profilaxia infectiilor recurente sau in scopul suprimarii bacteriuriei cronice la bolnavii cu sonda vezicala a demeure.

Acidul nalidixic este, de regula, bine suportat. Tulburarile digestive - greata, voma, diaree, crampe abdominale - sunt relativ frecvente, dar minore. Uneori apar reactii alergice - eruptii cutanate, urticarie, prurit, fotosensibilizare, eozinofilie. Ocazional se produc tulburari neurologice reversibile: cefalee, ameteli cu tendinta la lipotimie, vedere incetosata si colorata. Au fost semnalate, rareori, reactii toxice psihotice, convulsii, marirea presiunii intracraniene: frecventa acestora este crescuta la dozele mari si in prezenta unor factori favorizanti, ca epilepsia, parkinsonismul, ateroscleroza avansata: riscul este, de asemenea, mai mare la sugari si la copiii mici. Icterul coleslatic si leucopenia sunt reactii adverse rare. La persoanele cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenaza poate fi declansata anemia hemolitica.

Acidul nalidixic este contraindicat in primul trimestru de sarcina si in timpul alaptarii, la persoanele cu deficit genetic de glucozo-6-fosfatdehidrogenaza, la epileptici. Folosirea la copii (pana la pubertate) nu este recomandabila, deoarece la animalele de laborator imature acidul nalidixic (si alte chinolone) provoaca leziuni ale cartilagiilor si artropatii diverse. Este necesara prudenta in prezenta insuficientei hepatice avansate. Expunerea la soare trebuie evitata.

Asocierea cu nitrofurantoina, cloramfenicolul si tetraciclinele nu este indicata, considerand posibilitatea antagonizarii actiunii antibacteriene a acidului nalidixic. Se impune prudenta in timpul tratamentului cu anticoagulante cumarinice, deoarece acestea pot fi deplasate de pe proteinele plasmatice, cu risc sporit de hemoragie. Acidul glucuronic, eliberat in urina din glucuronoconjugati, poate provoca reactii fals-pozitive pentru glucoza (cand determinarea se face folosind solutia Benedict sau tablete cu Clinitest); de asemenea, se pot produce cresteri false ale 17-cetosteroizilor in urina.

b. Acidul pipemidic (pipemidic acid, deblason, pipram), alt antiseptic urinar apartinand grupei chinolonelor, are proprietati asemanatoare acidului nalidixic. Actioneaza bactericid fata de majoritatea bacililor gramnegativ, inclusiv unele tulpini de piocianic si fata de stafilococi. Concentratiile minime inhibitorii pentru germenii sensibili sunt in jur a 8 μg/ml. Se elimina renal, 96% sub forma activa. Concentratiile realizate in urina, dupa o doza obisnuita, sunt de 700-900 μg/ml la o ora si 100 μg/ml la 12 ore. Se administreaza oral, cate 400 mg dimineata si seara, avand aceleasi indicatii ca acidul nalidixic. Este bine suportat. Circa 2% din bolnavi se plang de greata si epigastralgii. Reactiile alergice - eruptii cutanate, urticarie - sunt rare (0,2%). Poate provoca fotosensibilizare. La batrani au fost semnalate, ocazional, ameteli si tulburari de echilibru. Este contraindicat in insuficienta renala avansata si la copii; trebuie evitat sau folosit cu prudenta la epileptici si in timpul sarcinii.

c. Acidul oxolinic (oxolinic acid, urotrate, utibid), un alt derivat chinolonic, are proprietati asemanatoare acidului nalidixic. Potenta antiibacteriana in vivo este de 2-4 ori mai mare. Spectrul de actiune cuprinde enterobactericeele, proteusul, stafilococul auriu. Rezistenta este incrucisata cu acidul nalidixic. Se administreaza oral in doza de 750 mg de 2 ori/zi, avand aceleasi indicatii ca acidul nalidixic. Tulburarile digestive sunt mai rare, dar unele fenomene nedorite nervos-centrale - nervozitate, insomnie, cefalee, ameteli - sunt ceva mai frecvente.

 d. Cinoxacina (cinoxacin, cinobactin), inrudita chimic cu acidul oxolinic, are proprietati asemanatoare acestuia. Realizeaza concentratii mari in urina, fiind indicata in infectiile urinare cu germeni sensibili. Dozele uzuale sunt de 500 mg de 2 ori/zi curativ si o data/zi profilactic. Dezvolta rezistenta bacteriana ceva mai lent. Reactiile adverse, de tipul celor provocate de acidul nalidixic, sunt in general minore. Au fost semnalate, ocazional, edeme, cresterea enzimelor hepatice si a creatininei serice.

e. Norfloxacina (norfloxacin, barazan), o fluoropiperazinil chinolona, face trecerea catre a 2-a generatie de chinolone. Are un spectru antibacterian mai larg decat acidul nalidixic, cuprizand germeni gram-pozitiv si gram-negativ aerobi, inclusiv stafilococi, enterococi si Pseudomonas.

Administrata oral se absoarbe 30-40%. Doza de 400 mg realizeaza dupa o ora concentratia plasmatica maxima de 1,5 μg/ml. Se leaga de proteinele plasmatice mai putin de 15%. Timpul de injumatatire mediu este de 3,3 ore. Se elimina urinar 35-40%, prin filtrare glomerulara si secretie tubulara, in urina se gaseste 70% in forma nemodificata si 30% ca metaboliti slab activi. Concentratia urinara maxima dupa doza de 400 mg este de 200 μg/ml; dupa 12 ore concentratia scade la 30 μg/ml. Prin scaun se elimina in proportie de 60-65%, realizand concentratii de 278 μg, 773 μg si 82 μg/g la 12 ore, 24 ore, respectiv 48 ore de la administrare.

Norfloxacina se administreaza oral 400 mg de 2 ori/zi. Este indicata in infectiile urinare si prostatice cu germeni sensibili: E. coli, P. Mirabilis, P. indol pozitiv, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter freundii, Staphilococcus aureus si S. epidermidis, streptococi grupa D. De asemenea poate fi utila in infectiile gonococice acute necomplicate. Au fost semnalate rezultate bune si in unele infectii digestive - diareea calatorilor, dizenterie bacilara, salmoneloza (inclusiv pentru sterilizarea purtatorilor).

Ca reactii adverse provoaca relativ frecvent (1,8-2,8%) greata, cefalee, ameteli, ocazional (0,3-1%) eruptii cutanate, somnolenta, depresie, insomnie, dureri abdominale, constipatie, flatulenta, pirozis, rareori uscaciunea gurii, diaree, voma, febra, eritem. Poate produce eozinofilie, leucopenie, cresterea transaminazelor si fosfatazei alcaline (la 1,2-1,8% din bolnavi), mai rar cresterea ureei si creatininei serice.

Norfloxacina este contraindicata la copii si in timpul sarcinii. Trebuie folosita cu prudenta la bolnavii cu risc convulsiv, in prezenta insuficientei renale severe doza se micsoreaza.

Structura chimica a unor chinolone si fluorchinolone antibacteriene

II.a  FLUOCHINOLONELE ANTIBACTERIENE

O serie de chinolone cu substituenti fluor si piperazinil - ciprofloxacina, ofloxacina, enoxacina, pefloxacina, fleroxacina si altele - au un spectru antibacterian larg, cuprinzand majoritatea bacteriilor gram-negativ, multe bacterii gram-pozitiv si unii anaerobi. Proprietatile farmacocinetice sunt avantajoase, permitand folosirea atat in infectiile urinare si digestive, cat si in infectiile sistemice cu germeni sensibili.

In vitro, fluochinolonele sunt foarte active fata de majoritatea Enterobacteriaceelor, Haemophilus, cocii gram-negativ, Neisseria gonorrheae si N. meningitidis, Moraxella catarahalis. Sunt sensibili Pseudomonas aeruginosa si Staphylococcus aureus, mai putin streptococii si enterococii; de asemenea sunt sensibile Chlamydia trachomatis, Mycoplasma si Legionella. Unele chinolone sunt eficace si fata de Mycobacterium tuberculosis si parte dintre micobacteriile atipice, in general concentratiile active sunt cuprinse intre   l si 5 μg/ml, dar cifrele variaza cu germenul si cu fluochinolona.

Este caracteristica eficacitatea fata de bacilii gram-negativ multirezistenti, stafilococii rezistenti la benzilpenicilina si meticilina, tulpinile de gonococ rezistente la penicilina, cele de H. influenzae si Moraxella catarrhalis secretoare de beta-lactamaze.

Actiunea este bactericida si se datoreste inhibarii ADN girazei microorganismelor sensibile. Mutatiile cromozomiale spontane, care determina rezistenta, sunt rare, dar folosirea extensiva si abuziva a fluochinolonelor a exercitat o presiune de selectie considerabila. Aceasta a determinat sporirea tulpinelor rezistente de Pseudomonas, ca si dezvoltarea de tulpini de Staphylococcus aureus rezistente atat la meticilina cat si la chinolone.

Asocierea fluochinolonelor cu antibiotice beta-lactamice sau cu aminoglicozide este indiferenta sau are consecinte aditive, mai rar actioneaza sinergic. Foarte rar relatia este antagonica.

Fluochinolonele administrate oral au o biodisponibilitate care depaseste 50%, ajungand la peste 95% pentru ofloxacina si pefloxacina. Concentratiile plasmatice maxime realizate de dozele uzuale sunt cuprinse intre 1,5 μg/ml (pentru ciprofloxacina) si 5 μg/ml (pentru fleroxacina). Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 18-54%. Realizeaza concentratii superioare celor plasmatice in tesutul pulmonar si mai mici in saliva si secretiile bronsice. Ofloxacina si, in masura mai mica, pefloxacina, patrund bine in lichidul cefalorahidian, restul fluochinolonelor nu realizeaza nivele eficace. Concentratia este foarte mare in urina si in fecale. De asemenea, concentratiile sunt mari in rinichi si in tesutul prostatic. Patrund si se acumuleaza in leucocitele polimorfonucleare si in macrofage. Epurarea se face predominant prin eliminare renala pentru ofloxacina, predominant prin metabolizare pentru pefloxacina (metabolitii sunt activi) si prin ambele modalitati pentru alte fluochinolone. Timpul de injumatatire este cuprins intre 3,3 ore (pentru ciprofloxacina) si 10-11 ore (pentru pefloxacina si fleroxacina).



Fluochinolonele sunt indicate, in primul rand. pentru tratamentul infectiilor urinare complicate, indeosebi cand acestea sunt provocate de Pseudomonas aeruginosa sau bacili gram-negativ rezistenti la alte chimioterapice. Sunt foarte eficace in infectiile urinare necomplicate si pentru profilaxia infectiilor urinare recurente, dar folosirea larga legata de aceste indicatii trebuie evitata, deoarece favorizeaza dezvoltarea rezistentei. Infectiile gonococice necumplicate - uretrite, cervicite - pot fi vindecate printr-o singura doza orala, dar utilitatea in bolile transmise sexual este limitata de necesitatea de a exclude sifilisul si de contraindicarea la femeile insarcinate.

Infectiile gastrointestinale reprezinta un alt domeniu de indicatii. Fluochinolonele sunt de prima alegere in gastroenteritele bacteriene grave, in care tratamentul este obligator inainte de rezultatul culturilor; de asemenea, pentru eradicarea purtatorilor de Salmonella typhi.

O indicatie importanta o reprezinta fi-broza chistica si exacerbarile respiratorii recurente provocate de Pseudomonas acruginosa. Rezultate bune se obtin in bronsitele cronice acutizaie (trebuie insa evitata folosirea abuziva). De asemenea, in pneumoniile insotite de bacteriemie.

Fluochinolonele sunt avantajoase pentru tratamentul osteomielitei cronice cu bacili gram-negativi. De asemenea, sunt indicate in cazuri selectionate de infectii ale pielii si tesuturilor moi cu bacilii gram-negativi sau stafilococi - ulceratii, abcese, celulite, plagi infectate - dar si in aceste cazuri trebuie evitata folosirea abuziva, care determina compromiterea acestor chimioterapice prin dezvoltarea rezistentei.

Fluochinolonele sunt in general bine suportate. Frecventa globala a reactiilor adverse este in jurul a 5%, in 2% din cazuri acestea obligand la intreruperea tratamentului. Sunt relativ frecvente (3-6%), greata, disconfortul abdominal, voma, diareea; au fost semnalate cazuri rare de colita cu Clostridium dificile. Simptomele nervos centrale (cu o frecventa de 1-4%) constau in convulsii, delir, halucinatii. Reactiile alergice (0,5-2%) se manifesta prin eruptii cutanate pruriginoase, fotosensibilizare (pentru pefloxacina si fleroxacina), rareori febra, urticarie, edem angioneurotic, reactii anafilactice, vasculita. Uneori cresc trecator transaminazele serice; de asemenea se pot produce leucopenie si eozinofilie. Au fost semnalate cazuri rare de artrita sau tendinita. Fluochinolonele trebuie evitate la copii datorita faptului ca experimental pot provoca la animalele tinere afectarea articulatiilor cu eroziuni si alte leziuni ale cartilagiilor. Alte reactii adverse, rare, constau in cristalurie, hematurie, nefrita interstitiala, insuficienta renala acuta.

Cateva interactiuni medicamentoase pot fi semnificative clinic: micsorarea absorbtiei intestinale a fluochinolonelor de catre antiacidele cu aluminiu, magneziu sau calciu, preparatele de fier, sucralfat; inhibarea epurarii teofilinei, cu cresterea concentratiei plasmatice si risc toxic (mai ales in cazul asocierii cu enoxacina sau ciprofloxacina).

Activitatea antibacteriana in vitro a unor fluochinolone antibacteriene

Tabelul 1

Speciile bacteriene

CMI90(μg/ml)

norfloxacina

ciprofloxacina

ofloxacina

enoxacina

pefloxacina

fleroxacina

Staphilococous aureus

6,3

1,0

0,4

3,1

0,5

1,0

Escherichia coli

0,12

0,03

0,12

0,04

0,25

1,0

Pseudomonas aeruginosa

2,0

0,5

2,0

4,0

2,0

2,0

Neisseria gonorrhoeae

0,06

0,01

0,06

0,25

-

0,2

Haemophilus influenzae

0,06

0,01

0,03

0,12





0,06

0,12

Mycobaaerium tuberculosis

8,0

1,0

1,3

>5,0

8,0

-

Chlamidia trachomatis

25,8

1,6

0,8

6,3

-

3,1

b. Ciprofloxacina (ciprofloxacin, ciflox, ciprinol, ciprobay, ciprocinal, grenis-cipro, medociprin) este o fluochinolona cu potenta foarte mare in vitro. CMl90 sunt: fata de E. coli 0,03 μg/ml, Salmonella si Shigella 0.02 μg/ml, Pseudomonas aeruginosa 0,05 μg/ml, N. gonorrhoeac 0,01 μg/ml, Staphylococcus aureus l μg/ml.

Administrata oral Ciprofloxacina are o biodisponibilitate medie de 60%. Dozele de 250 mg, 500 mg si 750 mg realizeaza concentratii plasmatice maxime de 0,8 μg, 1,6 μg, respectiv 2,5 μg/ml. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 40%. Se distribuie larg. Concentratii mari sunt obtinute in rinichi, prostata, parenchimul pulmonar si mucoasa bronsica. Patrunde putin in lichidul ceflorahidian si in creier. Este metabolizata in proportie de 14%, metabolitii fiind activi biologic. Se elimina urinar 65% si prin scaun 15-30%. Timpul de injumatatire mediu este de 3,3 ore.

Ciprofloxacina se administreaza obisnuit pe cale orala, la mese. Dozele variaza in functie de indicatii - pentru tratamentul infectiilor urinare necomplicate 250 mg de 2 ori/zi, pentru uretria gonococica o doza unica de 250 mg, in infectiile pulmonare si osoase 500-750 mg de 2 ori/zi (in functie de severitate), in infectiile grave cu bacili gram-negativ sau stafilococ se poate folosi calea orala - 750 mg de 2 ori/zi - sau se introduce in perfuzii intravenosae, cate 200 mg de 2-3 ori/zi. La bolnavii cu insuficienta renala avansata (clearence al creatininei sub 20 ml/minut), doza zilnica se reduce la jumatate - se administreaza o singura doza pe zi.

c. Ofloxacina (ofloxacin, floxal, novecin, oflocet, tarivid) are in vitro o potenta antibacteriana mai mica decat Ciprofloxacina. CMI90  sunt de 0,12 μg/ml pentru E. coli, 2 μg /ml pentru P. aeruginosa si 0,4 μg /ml pentru Staphylococcus aureus. Biodisponibilitatea dupa administrarea orala este mai mare de 95%. Realizeaza concentratii plasmatice superioare - dupa administrarea orala a 300 mg concentratia plasmatica maxima este de 3 μg/ml, mai mult in conditiile administrarii repetate. Concentratiile tisulare sunt, de asemenea, mari. Patrunde bine prin meninge - concentratia in lichidul cefalorahidian este de 90% fata de cea plasmatica. Se elimina urinar, 73% sub forma neschimbata. Concentratiile urinare raman superioare CMI90, in vitro, pentru majoritatea bacteriilor, la 48 ore de la administrare. Timpul de injumatatire mediu este de 5 ore si creste substantial in caz de insuficienta renala.

Ofloxacina are indicatiile cunoscute pentru fluochinolone. Se administreaza de regula pe cale orala, in doza de 200 mg dimineata si seara. Infectiile grave obliga la cresterea dozei pana la 600-800 mg/zi; eventual se foloseste calea intravenoasa - cate o perfuzie cu 200-300 mg la intervale de 12 ore. In insuficienta renala doza se reduce la jumatate.

Tabelul 2

Cativa parametri furmacocinetici ai unor fhiorochinolone antibacteriene

Fluorochinolona

Biodisponibilitate (%)

Concentratie

Plasmatica

Maxima*

(μg/ml)

Volum

de

distributie

Timp de

injumatatire

(ore)

Epurarea R=renala

H=hepatica

(metabolizare)

norfloxacina

30-40

1,5

224

3,3-5

H, R,

ciprofloxacina

60

1,5

348

3,3-4,1

H, R

ofloxacina

95

4,0

102

5



R

enoxacina

50

2,3

175

4,9

H, R

pefloxacina

95

3,2

112

10,5

H (R)

fleroxacina

50

5,0

97

11,2

R, H

d. Enoxacina (enoxacin, abenox, bactidan, comprecin, gyramid) are potenta bacteriana, in vitro, mai mica decat alte fluochinolone. CMI90, sunt de 0,4 μg/ml pentru E. coli, 4 μg/ml pentru P. aeruginosa si 3,1 μg/ml pentru S. aureus. Doza de 300 mg realizeaza o concentratie plasmatica maxima de 2 μg/ml, iar cea de 400 mg de 2,3 μg/ml. Este epurata atat prin eliminare renala cat si extrarenal. Se elimina in urina 44% nemodificat. Timpul de injumatatire mediu este de 4,9 ore. Se administreaza oral 300- 400 mg la intervale de 12 ore, fiind indicata, in infectiile urinare si respiratorii cu germeni sensibili.

e. Pefloxacina (pefloxacin, abaktal, peflox) are o potenta antibacteriana in vitro apropiata de cea a ciprofloxacinei. CMI90 pentru E. coli este de 0,25 μg/ml, pentru P. aeruginosa 2 μg/ml, pentru S. aureus 0,5 μg/ml. Biodisponibilitatea dupa administrarea orala depaseste 95%. Doza de 400 mg realizeaza o concentratie plasmatica maxima de 3,2 μg/ml. Are o penetrabilitate buna in tesuturi si in lichidele organismului. Concentratia in lichidul cefalorahidian este de 40% fata de cea plasmatica. Epurarea se face predominant prin metabolizare. Proportia eliminata urinar sub forma neschimbata este de 11%. Timpul de injumatatire mediu este de 10,5 ore. Pefloxacina are indicatiile obisnuite fluochinolonelor antibacteriene. Se administreaza oral cate 400 mg la 12 ore (in timpul meselor). La nevoie se introduc perfuzii intravenoase cu aceleasi doze. in caz de insuficienta hepatica severa intervalul intre doze, se mareste la 24-48 ore.

f.    Fleroxacina (fleroxacin, quinodis) are activitatea antibacteriana comparabila cu cea a ciprofloxacinei. CML90 in vitro pentru E. coli si S. aureus este de l μg/ml, pentru P. aeruginosa 2 μg/ml. Realizeaza concentratii plasmatice superioare - pentru doza de 400 mg concentratia plasmatica maxima este de 5 μg/ml. Concentratiile in tesuturi si lichidele organismului sunt de asemenea mai mari decat pentru alte chinolone. Este epurata renal si prin metabolizare.

Proportia eliminata prin urina sub forma neschimbata este de 50%. Timpul mediu de injumatatire este de 11,2 ore. Se administreaza oral, doza uzuala fiind de 400 mg o data/zi, in gonoree este suficienta o singura doza.

III. Rezistenta la Quinolone

Rezistenta spontana la quinolone este rara, mutantii rezistenti fiind in proportie de 10-9 in populatiile microbiene, dar selectia acestora se face repde in cursul tratamentului- mai ales in cazul  acidului nalidixic.

Rezistenta este mediata cromosomial si se datoreste modificarii ADN-girazei, care devine insensibila, sau micsorarii penetrabilitatii quinolonelor prin modificarea proteinelor din compozitia membranei bacteriene exterioare.

De ce este importanta rezistenta la quinolone?

1.     rezistenta la quinolone limiteaza selectia medicamentului pentru tratamentul multor infectii;

2.     organismele rezistente la quinolone sunt cel mai adesea  rezistente si la alte clase de antibiotice;

3.     quinolonele sunt frecvent prescrise inainte sa fie cunoscute rezultatele. Raportand prompt rezistenta la acestea, reduce riscul complicatiilor bolilor cauzate de tratamentul neprevazut al rezistentei organismului;

4.     raportand susceptibilitatea la diferite quinolone avem informatiile necesare cu privire la terapia urmatoare ce va minimaliza selectia mutatiilor ducand la rezistenta.

IV. TOXICITATEA QUINOLONELOR

Reactiile tractului gastrointestinal, ale SNC si ale pielii sunt cele mai dese efecte adverse observate pe parcursul terapiei cu fluoroquinolona.

Patogenitatea efectelor neurotoxice ale fluoroquinolonelor este inca necunoscuta.

Printre noile medicamente, Trovafloxacin cauzeaza reactii fine ale SNC, ca de xemplu ameteala, usoare dureri de cap intr-o proportie considerabila prientre pacienti. Tinerele femei par sa fie in mod special mai sensibile la aceste efecte, mai ales daca tratamentul era luat impreuna cu mancarea.

Sparfloxacinul si Grepafloxacinul au potential cardiotoxic mai ridicat decat alte fluorquinolone, dar pe parcursul terapiei nici unul din aceste medicamente nu au senalat reactii importante. Pentru a evita riscul acestior medicamente, nu trebuiesc prwscrise pacientilor cu prolongatie cunoscuta a QT intervalului.

Fototoxicitatea a fost descrisa la toate quinolonelor dar derivatii cu un atom de H in pozitia 8 arata un potential mai ridicat la aceste reactii. Printre acestea se numara Fleroxacin, Sparfloxacin, Clinafloxacin si Lomefloxacin. Potentialul fototoxic al altor noi fluoroquinolone este considerabil scazut dar expunerea intensiva la UV trebuie evitata pe parcursul tratamentului.

Condrotoxicitatea quinolonelor e observata la animalele tinere, poate afecta cartilajul articular si/sau zona de crestera a oaselor la nivelul epifizei.

Alte manifestari ale efectelor toxice ale quinolonelor se pot remarca la nivelul tesuturilor de legatura, in tendopatii. Tendinitele si rupturile de tendoane au aparut la cateva luni dupa tratament.

Pe langa acestea, quinolonele sunt medicamente bine tolerate. Potentialul toxic este cosiderat impotant atunci cand sunt alese pentru tratamentul infectiilor bacteriene.

BIBLIOGRAFIE:

  1. VALENTIN STROESCU – „Bazele farmacologice ale practicii medicale”, editia a V-a, Ed. Medicala, Bucuresti, 1997;
  2. ANDRIOLE V. T. (ed) – „The Quinolones”, Academic Press,New Zork, 1988;
  3. NEUMAN M. – „Le Quinolones a spectre elargi,Therapie”, 1986, 41;
  4. BALL, PETER, 1998 – „The Quinolones: History and Overview”, capitolul 1, 1-28;
  5. http://www.anaerobe.org/ ab98/230p.htm ;
  6. http://www.medline.com
  7. HOOPER  D. C., WOLFSON J. C. – „Fluoroquinolone Antimicrobial Agents”, N. Engl. J. Med., 1991, 34, 6, 384.


loading...









Copyright © Contact | Trimite referat


Ultimele referate adaugate
Mihai Beniuc
   - Mihai beniuc - „poezii"
Mihai Eminescu Mihai Eminescu
   - Mihai eminescu - student la berlin
Mircea Eliade Mircea Eliade
   - Mircea Eliade - Mioara Nazdravana (mioriţa)
Vasile Alecsandri Vasile Alecsandri
   - Chirita in provintie de Vasile Alecsandri -expunerea subiectului
Emil Girlenu Emil Girlenu
   - Dragoste de viata de Jack London
Ion Luca Caragiale Ion Luca Caragiale
   - Triumful talentului… (reproducere) de Ion Luca Caragiale
Mircea Eliade Mircea Eliade
   - Fantasticul in proza lui Mircea Eliade - La tiganci
Mihai Eminescu Mihai Eminescu
   - „Personalitate creatoare” si „figura a spiritului creator” eminescian
George Calinescu George Calinescu
   - Enigma Otiliei de George Calinescu - geneza, subiectul si tema romanului
Liviu Rebreanu Liviu Rebreanu
   - Arta literara in romanul Ion, - Liviu Rebreanu


















loading...



Cauta referat
Scriitori romani